Η εκπαίδευση των νέων απασχόλησε σε όλη τη διάρκεια της ζωής τους τόσο τον Ιωάννη Καποδίστρια όσο και τον φίλο και συνεργάτη του Ανδρέα Μουστοξύδη. Ήδη από τα χρόνια της Επτανήσου Πολιτείας, και οι δύο άνδρες ασχολήθηκαν με θέματα παιδείας, ο καθένας από τη θέση του. Αλλά και αργότερα, όταν θα ξαναβρεθούν στην Ευρώπη, συζητούν για τη σημασία της μόρφωσης μιας νέας γενιάς Ελλήνων, για νέες διδακτικές μεθόδους που εφαρμόζονται ήδη σε χώρες όπως η Γαλλία και η Ελβετία.
Η Ελληνική Επανάσταση θα δημιουργήσει ωστόσο πιο πιεστικές ανάγκες ως προς τη φροντίδα παιδιών και νέων. Ο Ιωάννης Καποδίστριας με επιστολή του το 1827 από το Βερολίνο, ζητά από τον Ανδρέα Μουστοξύδη να αναλάβει την μέριμνα των ορφανών ελληνόπουλων στη Βενετία. Ζητά να του ετοιμάσει έναν κατάλογο με τα ορφανά τα οποία λόγω της Επανάστασης είχαν καταλήξει στα παράλια της Ιταλίας, να συμπεριλάβει όνομα, πατρίδα, ηλικία, βαθμό εκπαίδευσης, διαγωγή και να του τον φέρει ο ίδιος ή να το στείλει στο Παρίσι.
Την ίδια χρονιά, τον βρίσκουμε στη Φλαγγίνειο Σχολή της Βενετίας, ως Έφορο μαζί με τους εξέχοντες Αιμίλιο Τυπάλδο και Κωνσταντίνο Καβάκο. Εκεί θα συνδεθεί με τον σπουδαίο λόγιο Βαρθολομαίο Κουτλουμουσιανό. Δραστηριοποιείται για την ανασύσταση της Φλαγγίνειας Βιβλιοθήκης της Σχολής, μεριμνώντας για την εκπαίδευση της νέας γενιάς των Ελλήνων.
Ο Ιωάννης Καποδίστριας αναγνωρίζει τις δυνατότητες του Ανδρέα Μουστοξύδη και τον εμπιστεύεται να αναλάβει σημαντικό ρόλο στην θεμελίωση του νεοσύστατου ελληνικού κράτους. Ανταποκρινόμενος στο κάλεσμα του Κυβερνήτη, θα έλθει στην Ελλάδα το 1828 και θα συμμετάσχει, μεταξύ άλλων, στην οργάνωση της δημόσιας εκπαίδευσης, στην Επιτροπή διοίκησης του Ορφανοτροφείου της Αίγινας και στην Εφορεία του Κεντρικού Σχολείου, ενώ διετέλεσε πρώτος διευθυντής της Εθνικής Βιβλιοθήκης που ιδρύθηκε το 1829.